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      如何利用ICH規定,答復藥物雜質專利缺乏實用性的審查意見?

      發布時間:2024-04-22 來源:精金石知識產權 閱讀量:21

      中華人民共和國專利法第二十二條規定,授予專利權的發明和實用新型,應當具備新穎性,創造性和實用性。實用性,是指發明或者實用新型能夠制造或者使用,并且能夠產生積極效果;其中,“能夠創造或者使用”,指的是技術方案具備在產業中被制造或者使用的可能性。對此,專利審查指南中,給出了幾種不具備實用性的主要情形:

      (1)技術方案的實施依賴隨機因素,無再現性。

      (2)違背自然規律(如能量守恒定律),無實施的可能性。

      (3)利用獨一無二的自然條件的產品。

      (4)人體/動物體的非治療目的的外科手術方法。

      (5)測量人體/動物體極限情況下生理參數的方法。

      (6)明顯無益,脫離社會需要。

      在實際的專利實質審查中,因為“權利要求不具備專利法第22條第4款規定的實用性”問題(以下記作“實用性問題”)而下發的審查意見的情況具有一定的領域集中性,其中,藥物新雜質及其制備方法、鑒定方法為主題的發明專利申請是下發實用性問題審查意見的“重災區”之一。

      相較創造性問題,專利的實用性問題很難通過修改權利要求的方式克服,一通駁回的可能性相對高,因此答復難度也相對較大。

      不過,即便如此,實用性問題也是可以通過審查意見答復克服的!

      接下來,筆者將結合具體案例,為大家提供一種藥物新雜質及其制備方法主題的實用性問題答復方式。

      案例

      申請號:202210450074X

      發明名稱:一種醋甲唑胺雜質及其制備方法和應用

      發明內容簡介:

      醋甲唑胺是一種碳酸酐酶抑制劑,臨床上主要應用于治療青光眼及眼科手術中降低眼壓。在醋甲唑胺的合成、加工和儲存過程中,不可避免地會產生雜質,并可能在使用過程中產生潛在的毒性。本發明首次公開了醋甲唑胺中兩種未知雜質的結構(式(I)化合物、式(II)化合物)及其制備、提純方法,純度高,可以作為對照品以監控醋甲唑胺產品質量。

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      在第一次審查意見通知書中,審查員給出了全部權利要求不具備實用性的結論性意見。

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      具體地,審查員提出下列三個問題。

      1.本領域技術人員難以認可式(I)所示雜質能夠在醋甲唑胺的生產過程或貯藏過程中引入。

      2.本申請說明書中記載了醋甲唑胺雜質式(I)、式(II)化合物的毒性測試的LD50值,且雜質的LD50相較于醋甲唑胺本品的LD50大,說明式(I)、式(II)化合物的LD50毒性低于本藥醋甲唑胺。對于本申請而言,申請人并未提供實驗證據證實上述雜質在未超過鑒定限度含量范圍內對醋甲唑胺的醫藥活性、毒副作用或不良反應具有實質影響。

      3.對于本申請而言,申請人并未提供實驗證據證實上述雜質在醋甲唑胺中超過鑒定限度,且藥典或相關藥品標準中也沒有關于上述雜質的鑒定和含量控制要求。

      綜上三點,審查員認為,雜質化合物本身及其制備、鑒定、在藥品質量控制、檢測方法等相關的發明脫離了產業的實際需求,不能產生積極的效果,不具備實用性。

      審查意見答復

      針對審查員提出的三點疑問,代理人在審查意見答復書中一一進行回復。

      1.關于審查員提及的式(I)化合物是否可能在生產過程中產生的問題,從理論和實際兩方面進行意見陳述。

      理論上:醋甲唑胺的合成流程中,存在產生芐胺的可能性[1],而芐胺與中間體酰氯發生反應完全可能生成式(I)化合物。

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      實際上:申請人在醋甲唑胺的藥品生成過程中,在醋甲唑胺原料藥中也發現了式(I)結構的化合物。一方面,本申請原始說明書中記載了醋甲唑胺藥品中檢測式(I)結構化合物含量的內容;另一方面,發明人對上述發現更加詳細地以學術論文的形式進行了在后公開[2]。

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      綜上,“本申請權利要求1所述的式(I)、(II)所示的雜質是在醋甲唑胺的生產或儲存過程引入”是合理的。

      2.關于審查員提及的本申請原始說明書提供的式(I)、(II)雜質化合物的毒性實驗數據不能證明雜質對醋甲唑胺的醫藥活性、毒副作用或不良反應具有實質影響這一問題:

      在藥物毒理學中,小鼠經口LD50測定的實驗屬于急性毒性試驗。而藥物毒理學研究內容主要包括3個方面,一是對靶器官毒性作用機制的研究,包括對肝臟、腎臟、神經、內分泌、呼吸系統及胃腸道的毒性作用;二是對毒性試驗的研究,包括急性毒性試驗、長期毒性試驗、局部毒性試驗等;三是對藥物特殊毒性試驗的研究,包括生殖毒性試驗、致突變試驗、致癌試驗、藥物依賴試驗及毒性試驗中的病理學檢查。而一般意義上的毒副作用包括上述三方面的所有內容。雖然本專利中小鼠經口LD50測試試驗證明了式(I)、式(II)化合物的急性毒性數值低于醋甲唑胺本藥,但僅根據急性毒性試驗數據結果推論長期毒性實驗、局部毒性實驗以及靶器官毒性試驗、特殊毒性試驗等的結果顯然是不可能的。另外,申請人在后公開的論文[2]中指出,在醋甲唑胺的合成過程中,式(I)、式(II)化合物雜質的含量分別為0-0.21%、0-0.31%,遠高于ICHQ3A規定的0.10%的鑒定限,該規定設置的目的也是為了避免潛在的慢性毒性、局部毒性、特殊毒性、對靶器官的毒性的產生。(這一部分已經涉及到ICH相關規定)

      3.關于審查員提到的本申請未提供醋甲唑胺中超過鑒定限度的信息,且藥典或相關藥品標準中也沒有關于上述雜質的鑒定和含量控制要求。

      此處引入ICH相關規定進行答復,具體如下:

      對于本申請所述的醋甲唑胺藥品,早在1959年即在美國獲批上市,是一款應用六十余年的老藥。中國于2017年6月加入ICH(人用藥品注冊技術國際協調會議,英文全稱為International Conference on Harmonization),強制要求中國藥品質量與國際接軌。無論是國內還是國外現行醋甲唑胺雜質的相關藥品標準已經嚴重滯后于當代藥品研究和應用的平均水平,也嚴重滯后于國際相關藥品標準制定與管理水平。尤其是在中國加入ICH后,大量老藥的藥物標準亟需進一步完善。

      2020年7月21日,中國國家藥監局轉化實施了Q3A(R2)指導原則。根據此指導原則,雜質限度的要求具體如下:

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      申請人在后公開的論文[2]中指出:弈柯萊(臺州)藥業有限公司(原名為臺州保靈藥業有限公司)生產的“國藥準字H20000034”醋甲唑胺原料藥11批次樣品進行檢測,發現在醋甲唑胺的合成過程中,式(I)、式(II)化合物雜質的含量分別為0-0.21%、0-0.31%,遠高于ICHQ3A規定的0.10%的鑒定限??梢娛剑↖)和式(II)化合物含量均已經達到鑒定限度(0.10%),雜質式(I)和式(II)化合物對醋甲唑胺質量控制具有實質性影響。

      另外,目前申請人正在推動國內醋甲唑胺藥品相關標準的更新,并提供了相關證明材料草案。申請人為了更好地保護自身權益,提前于該標準公布之前提交涉及化合物(I)和化合物(II)的發明專利申請是可以理解的。

      因此,本發明完全符合產業發展的最新實際需求,積極效果明顯,具有實用性。

      通過上述審查意見答復,成功克服了審查意見中提出的“實用性問題”,最終該專利申請成功授權。

      后記

      上述案例對我們在撰寫和答復涉及雜質、特別是涉及老藥中新確定的雜質有關主題的專利時有什么啟示呢?

      第一,技術發展的客觀規律往往是螺旋式上升而非一蹴而就。就新構雜質化合物這一領域而言,隨著相關技術標準和規定的不斷完善發展,對其工業實用性的判定亦不是一成不變的。相關領域的申請人應該及時關注行業技術標準和規定的變化與更新,盡可能地豐富申請文本中可以證明工業實用性的內容。

      第二,申請文本若因種種原因,未能公開工業實用性相關內容,通過在后公開(如通過在學術期刊上發表論文等方式)對相關內容進行披露也是一種可以考慮的補救方法。


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